Den innovative nærkampmekanikken er også et avvik fra tradisjonell action i førstepersonssjangeren som vil føles friskt for både nye og veteranspillere. Zeno Clash er satt i punkfantasiverdenen til Zenozoik, et land med eksotiske steder og bisarre skapninger. Spillerne tar på seg rollen som Ghat, en mann som er forvist av sin egen familie og tvunget til å starte en desperat reise for å overleve gjennom den forbudte ørkenen og til verdens ende.