I Hydrophobia tar spilleren rollen som ingeniør Kate Wilson som jobber på cruiseskipet Queen of the World. Dessverre tok terrorister over og plasserte bomber over hele skipet, og etter å ha detonert dem bryter kaos løs. Nå må Kate kjempe for livet. I dette miljøet spiller vann en viktig rolle og legger vekt på realistisk vannrepresentasjon. Vann er hovedkomponenten i mange av spillets gåter der Kate bruker sine kinetiske krefter, oppnådd i andre omgang. Andre gåter innebærer å bruke en universell enhet for å hacke sikkerhetsinstallasjoner (som et minispill) eller finne ut koder for å åpne dører. De er skrevet med en usynlig skrift på vegger og må gjøres synlige med verktøyet hennes. Resten av spillet består av klatreseksjoner og skuddvekslinger med terrorister. Her bruker spillet et tradisjonelt dekselsystem og fem ammunisjonstyper.