Spider-Man: Return of the Sinister Six er et siderullende spill som setter deg i rollen som Spidey gjennom seks nivåer mot henholdsvis Electro, Sandman, Mysterio, Vulture, Hobgoblin og Doctor Octopus. Litt gåteløsning (som å finne en nøkkel) er nødvendig for å slå noen nivåer. Spidey kan dukke hoppe, klatre på vegger, slå, skyte nett for å svinge (ved å trykke punch og hoppe sammen) og utføre et hoppspark (ved å trykke på punch-knappen to ganger). Ved å samle nettpatroner kan Spidey skyte begrensede nettprosjektiler. Selv om det er vanskelig å dø, har Spidey bare ett liv, det er ingen ting å lade opp livet på (men å drepe noen gutter vil gjøre det) og bare ett fortsetter.