Aliens versus Predator tilbyr tre separate kampanjer, som hver kan spilles som en egen art: Alien, Predator eller human Colonial Marine. Hver spillerkarakter har forskjellige mål, evner og våpen. Enspillerkampanjen gir spilleren en konvensjonell serie med nivåer å komme seg gjennom som er designet rundt evnene til hver karakter. Som Colonial Marine bruker spilleren en rekke våpen for å bekjempe romvesener og rovdyr. Marinen har på seg rustning for beskyttelse og bruker en bildeforsterker og fakler for å forbedre synligheten i mørke områder. Når spilleren spiller som Predator, bruker spilleren en rekke våpen fra Predator-filmene som håndleddsblader, en kasteskive og skuldermonterte energivåpen. Predator er den mest holdbare av de tre spillerkarakterene og kan overleve fall fra større høyder enn mennesket. Spilleren kan bruke en maskeringsenhet for å bli usynlig og flere forskjellige synsmoduser for å oppdage fiender, inkludert en infrarød synsmodus og en modus som er følsom for elektriske systemer. Som romvesen kan spilleren utforske de fleste av spillets miljøer fritt, til og med klatre over vegger og tak. Alien har ingen våpen, men bruker klørne, halen og kjevene for å angripe fiender. Skjermen er forvrengt til en fiskeøye-linseeffekt for å reflektere romvesens synsfelt. Spilleren kan også bruke en form for ekkolokalisering i mørke områder og kan oppdage feromoner for å skjelne menneske- eller rovdyrfiender. Alien kan falle fra hvilken som helst høyde uten skade og er den raskeste av de tre spillerkarakterene. Flere bonusnivåer gir hver spillers karakter tilgang til deler av oppdragene til de andre karakterene. For å la marine- og Predator-karakterene krysse gjennom områdene til Alien-oppdragene, får spilleren en jetpakke for marinen og en gripekrok for Predator.