Menneskeslekten befinner seg langt i fremtiden og er midt i en kald krig med en fremmed rase kalt Thanatosians. Under en måløvelse av en jordflåte som vil ødelegge en ubebodd planet, blir den tunge ødeleggeren Jeremiah O'Brien infisert med et ukjent virus som muterer mannskapet. Ikke lenger gjenkjent på grunn av endringene i deres DNA, antar O'Briens sikkerhetsrobot, ganske enkelt kjent som "The Ship's Defender", at de er inntrengere og dreper dem. En tilsynelatende teknisk feil har fått O'Briens datamaskin til å tro at den var i en virkelig krigssituasjon, og valgte planeten Calliope som et mål for ødeleggelse. Som alle menneskeflåtens Cerberus-klasse destroyere, bærer O'Brien et våpen kjent som "Iron Helix", som er i stand til å ødelegge alt liv på en planet i en enkelt handling. Et angrep på Calliope, en fredelig Thanatosian planet, ville føre til at krigen ble "hot". Spilleren er om bord på det vitenskapelige leteskipet Indiana, og blir kontaktet av jordens styrker i et forsøk på å stoppe O'Brien, siden det var det eneste skipet i nærheten. Ettersom skipet er infisert med det ukjente viruset, fjernstyrer spilleren i stedet en zoologisk robot som sendes over for å utforske. Siden mye av skipets systemer er låst ute ved hjelp av DNA-detektorer, må roboten samle inn uforurensede prøver av mannskapets DNA for å få tilgang til forskjellige sikre områder om bord. Roboten kan også kommunisere med dataporter på O'Brien for å betjene systemene sine, fra å åpne dører til å gi utøvende kommandoer.