Verden i Rezel Cross gjennomgår en oppvåkning etter at en komet passerer. Dyr gjennomgår rask utvikling og sovende evner hos mennesker begynner å manifestere seg. Økt styrke, raskere reflekser og smidighet forvandler et lite antall mennesker til supermennesker kjent som "rezel". Mens verden er i konstant forandring på Isle, begynner Lefia og tre andre helter begavet med rezel-krefter sin historie. Spillet er delt inn i 20 kapitler, og heltene får kreftene teleportering, tidspause, psykokenesis, transformasjon og røntgensyn etter hvert som de utvikler seg. I tillegg er kampene i full 3D med et XMB-lignende grensesnitt, og heltene får ferdighetspoeng for å låse opp nye evner og Rezel Arts samt Hyper Rezels. Spillet har karakterdesign av Eiji Kandeda som også laget karakterdesign for Aquarion og et manus skrevet av teamet som skrev Arc the Lad III & IV.