Spilleren vender tilbake som rollen som piloten til romskipet Vic Viper for å kjempe mot de andre angrepene fra Bacterion Empire, under den nye ledelsen til Gofer, det gigantiske hodet. Gradius II har holdt spillet fra det originale spillet, men tilført det forbedringer hentet fra spin-offen, Salamander (Life Force). Dette er først og fremst tydelig i to av våpenkonfigurasjonene som er valgbare. En annen første i serien var inkluderingen av "boss rush" (også kjent som "boss parade" eller "boss alley"), et nivå designet utelukkende med bare sjefskonfrontasjoner. Gradius II beholder utvalgslinjen fra Gradius, men nå kan spilleren velge mellom fire forskjellige våpenkonfigurasjoner og progresjoner. Alle opplegg har speed-up og multipler (alternativer), men har forskjellige 'missil', 'dobbel' (laser) og 'laser' våpen. Spilleren kan ha maksimalt fire multipler. I tillegg er det også to typer skjerming å velge mellom: skjold og kraftfelt. Skjoldalternativet gir mer holdbarhet, men bare for fronten av Vic Viper, mens kraftfeltet gir beskyttelse for hele romfartøyet, om enn bare mot tre treff. I Famicom-versjonen vil å velge et annet multiplum etter fire få de fire multiplene til å bevege seg rundt romfartøyet i 16 sekunder; kraftfelt er den eneste tilgjengelige skjermingen for beskyttelse av hele romfartøyet, tåler tre treff og den er inkludert i fire forskjellige våpenkonfigurasjoner og -progresjoner; og 'Double' og 'Laser' må aktiveres to ganger for å oppnå full ytelse.