Den demente seriemorderen Jigsaw kommer tilbake med mer grufulle torturoppgaver designet for å teste grensene for menneskelig etikk i Saw II: Flesh & Blood. Satt mellom den andre og tredje Saw-filmen, setter Flesh & Blood spillere i skoene til Michael, sønn av det første spillets hovedperson, detektiv David Tapp, mens han leter etter ledetråder om farens død og blir det siste målet for Jigsaw og hans merkelige lærling Pighead II. Spillet blander nok en gang tunge doser overlevelsesskrekk og puslespillløsning med milde kampelementer, mens spillere forsøker å hjelpe seg selv og andre ut av liv-og-død-situasjoner ved å fullføre minispill og raske hendelser. Kampen kommer i to former, med spillere som bruker nærkampangrep og en rekke våpen i fysiske kamper mot Jigsaws kjeltringer, eller utfører puslespillbaserte angrep som gjør bruk av feller og miljøfarer. Ulike saksfiler er strødd om hotellene, fabrikkene og kloakken der spillet foregår, og spillere kan også samle en rekke Billy the Puppet-dukker gjemt gjennom hvert nivå. Som tilfellet var med forgjengeren, inkluderer Saw II: Flesh & Blood flere avslutninger basert på valg spillere gjør gjennom historien.