Prototype: Ta Alex Mercer, en genetisk mutert formskifter uten noe minne om fortidens helvete som er opptatt av å løse mysteriet om hans eksistens mens han river seg gjennom New York City og konsumerer og antar fysiske identiteter, minner og evner. Prototype2: Som spillets helt nye infiserte hovedperson, James Heller, vil spillere oppleve Sgt James Heller som skjærer et blodig strøk gjennom ødemarkene til det post-virale New York Zero.