Den perfekte leiemorderen, Agent 47, prøver å distansere seg fra sin voldelige fortid og blir en ydmyk kirkegartner. Men han blir lurt til å vende tilbake til faget sitt når vennen hans, en prest, blir kidnappet av en italiensk mafioso. Hitman 2: Silent Assassin er et tredjepersons stealth-spill. Som en titulær leiemorder må du fullføre en rekke oppdrag over hele verden. Hvert oppdrag innebærer vanligvis å myrde noen og muligens oppfylle et par andre mål.