Oppfølgeren til Zone of the Enders er basert på mecha-kamp med spilleren som igjen kontrollerer "Orbital Frame" Jehuty. I motsetning til prequel, er spillet nå sentrert om action-elementer med spilleren som ikke trenger å beskytte sivile i nød, og i stedet inneholder Jehuty mer våpen enn i det forrige spillet. Handlingen er satt to år etter hendelsene fra Zone of the Enders og fokuserer på Dingo Egret, et tidligere medlem fra Mars' militærorganisasjon BAHRAM hvis leder Ridley «Nohman» Hardiman vil ha tilbake med ham. Nohman skyter Dingo etter hans avvisning, men agenten Ken Marinaris redder Dingo ved å koble kroppen hans til Jehuty og tvinger til å jobbe for å beseire BAHRAM. Spillet hadde en ny regissør, Shuyo Murata, som produsent Hideo Kojima utnevnte for å gi en annerledes opplevelse. Teamet jobbet for å dekke kritikken den originale Zone of the Enders fikk, resulterte i at The 2nd Runner hadde flere actionelementer. Spillet fikk generelt gunstig kritisk respons på grunn av forbedringene det har i forhold til det forrige spillet. Kritikere berømmet spillets grafikk og spillelementer, men kritiserte dets korte lengde og presentasjon. Til tross for den positive kritiske reaksjonen, fikk spillet middelmådige salg. Nord-Amerika og Japan fikk vanlig ZOE2, men den vanlige utgaven av ZOE2 ble aldri utgitt i Europa. Europa fikk direkte ZOE2 Special Edition.