Tsuyokiss handler om livene til en gruppe elever på videregående skole og de ofte komiske hendelsene som skjer rundt dem. Hovedpersonen er en vanlig gutt som heter Leo Tsushima. Han er hemmelig forelsket i den eldste datteren til Kiriya Corporation, Erika Kiriya, som også er elevrådspresident. En dag slår en senior kvinnelig student, Otome Kurogane, ut flere av hovedpersonene da de prøvde å snike seg inn på skolen for sent. Overraskende nok viser det seg at hun er Leos elskede fetter som han ikke hadde sett på flere år. Og hun bestemmer seg for å flytte inn i samme hus med Leo, hvis middelmådige liv begynner å endre seg til noe mye mer spennende.