Melty Blood følger ett år etter Tsukihime og noen dager etter Kagetsu Tohya. I begynnelsen av august 2001 hører Shiki Tohno om en ny serie drap i Misaki Town, lik de som fant sted Tsukihime, i de siste ukene av oktober 1999. Mens han leter etter morderen møter han Sion Eltnam Atlasia som starter en kamp med ham og forsøker å fange ham. Etter kampen avslører hun at grunnen hennes til å prøve å fange ham er å komme i kontakt med "den sanne stamfaren" (refererer til Arcueid) slik at hun kan få informasjon om "kuren mot vampyrisme". Shiki bestemmer seg da for å hjelpe henne med denne oppgaven.