I det 21. århundre utslettet et fryktelig virus millioner. Vaksinen ble funnet, men på den tiden var verden oppslukt av kaos. En ny verdensorden dukket opp, og splittet verden i to distinkte, men likevel avhengige verdener: Over og Nedenfor. Verden over reflekterer en kromby, en høyhus, høyteknologisk metropol som betjenes av heiser og høye motorveier. Et sted for hardtarbeidende og lovlydige mennesker. I motsetning til Above, er verden nedenfor, som er et produkt av jordskjelvskader, et underjordisk nettverk av arbeiderkolonier. De som av en eller annen grunn ikke er ønsket ovenfor sendes nedenfor. En dag tok den nå veteranen hodejegeren, Jack Wade, en samtale for å undersøke et inntrenging til de øvre nivåene. Overfor overtrederen så Jack et potensial i jenta, og i stedet for å gi henne inn, ga han henne en ny sjanse... til å bli hans lærling. Jack er tilbake, men denne gangen er han ikke alene, men ledsaget av sidemannen Leeza X. Sammen vil de møte enhver trussel fra verden nedenfor. Spillet er satt i 3. persons visning med muligheten til å rotere kameraet eller sette det bak ryggen med ett enkelt klikk. Hodejegerens hovedtilbehør er IRIS (Intelligent Realtime Information Scanner). Når du har fått IRIS, vil du kunne skanne hver gjenstand bare ved å rette pistolen mot den, eller bruke skanneren i førstepersonsvisning som lar deg undersøke omgivelsene mer detaljert. IRIS vil også gi deg en fullstendig 3D-kartinformasjon som viser fiendene, slik at du kan unngå dem eller bruke stealth om nødvendig. Fiender vil høre deg løpe og skyte, så hvis du bestemmer deg for å ta en handling, vær klar over at de vil omringe deg og sette i gang et lagangrep mot deg fra alle sider. Du eneste effektive hjelpemiddel mot dem, ved siden av våpenet ditt, selvfølgelig, er evnen til å utføre en rulling eller lene deg mot veggene og skyte fra hjørnene, selv om sikting i seg selv kanskje ikke er lett siden hånden din ikke vil være stødig mens du er på farten eller får panikk.