In Cold Blood krever at spillere bruker mer hjerne enn vett i å løse et tilfelle av internasjonale intriger, gåteløsning, innsamling av ledetråder og avviklingen av et sammenfiltret nett av spionasje, dobbeltkryss og et uhyggelig komplott som kan true den frie verden. Historien slapper av på en uvanlig måte: I begynnelsen av spillet har karakteren din, agent John Cord, blitt tatt til fange av fienden og er midt i et utmattende avhør. Scenene fra spillet kommer fra minnene hans mens han gjennomgår denne prøvelsen, med spillere som tar på hans tidligere eventyr som fører ham frem til dette punktet. Det er en spion-thriller i stil med James Bond, og etter hvert som Cord husker mer, begynner den generelle historien å gi mer mening. Gjennom hele In Cold Blood må spillerne søke etter skjulte gjenstander og snakke med en hel rekke karakterer, og forsøke ved hver tur å løse gåtene som dukker opp i veien. Men vanskelige gåter er ikke det eneste som blokkerer veiene deres – de må også ta kontroll over Agent Cord i høyoktan våpenkamper mot fiendtlige agenter. Noen ganger kan spilleren overliste fiendene, men de vil ofte måtte kjempe mot det i en duell til døden.