For ti år siden har en mistenkt seriemorder kidnappet fem jenter fra et sanatorium på Rogetsu-øya i Japan. Detektiven Choshiro Kirishima lyktes til slutt i å forfølge kriminelle og redde jentene. Men flere år senere døde to av jentene under mystiske omstendigheter. De tre gjenværende jentene - Ruka, Misaki og Madoka - bestemmer seg for å returnere til øya for å finne ut mer om kidnappingen og hente de tapte minnene deres. Rukas mor ber Choshiro om å følge dem. En etter en våger heltene seg inn i det mørke hjemsøkte huset... Zero: Tsukihami no Kamen er en del av serien Fatal Frame (Project Zero). Spilleren bytter mellom de fire hovedpersonene som diktert av historien. Som i de forrige spillene bruker karakterene et kamera for å avverge fiendtlige ånder. Et nytt våpen er Spirit Flashlight, en slags fakkel som har kraften til å drive ånder ut med måneskinn. Ikke alle åndene er fiendtlige; spilleren forventes å skille mellom dem, og også ta bilder med kameraet for å samle ledetråder og komme videre i spillet. Spirit Crystals kan samles og brukes til å oppgradere kameraet og lommelykten. Helbredende gjenstander og filmer kan kjøpes på spesielle butikklignende steder.