I Trauma Center: Second Opinion spiller spilleren rollen som Derek Stiles, en lege som nettopp har fullført sitt opphold ved Hope Hospital og nå er kirurg på heltid. Historien finner sted i år 2018; på dette tidspunktet har mange sykdommer som antas å være uhelbredelig blitt kurert, men folk blir fortsatt syke og er involvert i ulykker som krever oppmerksomhet fra leger som Stiles. Dr. Stiles karriere begynner ganske normalt med en rekke rutineoperasjoner for å bli varmet opp. Senere blir det imidlertid oppdaget at Dr. Stiles har den "helbredende berøringen", en sjelden evne han kan bruke til å redusere tiden for å utføre operasjonen raskere, samtidig som nøyaktigheten opprettholdes. Denne evnen blir viktig når en ny, dødelig sykdom begynner å spre seg...