Spyborgs ser spillere kontrollere et medlem av et team av hemmelige cyborgagenter, hver med sine unike evner, gjennom flere nivåer befolket av fiender. Spillet er designet for å spilles i samarbeid med to spillere, selv om AI vil ta kontroll over den andre karakteren i enkeltspillerspill. Spillere kan også få erfaringspoeng for å oppgradere karakterens evner. For hvert nivå kan spillerne velge to av de tre Spyborgene, som inkluderer: Clandestine, tidligere kjent som Kuno Ichi, en rask og kvikk kvinnelig ninja Bouncer, en tøff, men kraftig robot Stinger, en soldat med en kybernetisk pistolarm. Spilles med Wii-fjernkontrollen, starter bevegelseskontroller spesielle angrep mens de to karakterene kan slå sammen angrepene sine for ytterligere skade. Alternativt kan spillere også velge å spille med knappene på Wii-fjernkontrollen i stedet.