En del av Metroid-serien, har spilling i både første- og tredjepersonsperspektiv, og er den første delen av franchisen som inneholder nærkampangrep som bare kunne utføres når en fiendes helse ble redusert til en viss grad. Spillet ga betydelig fokus på plot og karakterisering, med omfattende bruk av kino og stemmeskuespill. Det vanlige spillet har et tredjepersonsperspektiv, der spillere holder Wii-fjernkontrollen horisontalt. Samus kan hoppe, avfyre ​​armkanonen og bli til en morfball, som kan rulle inn i trange passasjer og slippe energibomber. Mens spillingen ligner på tidlige Metroid-titler, er spillets miljøer tredimensjonale og bevegelse er ikke begrenset til et todimensjonalt plan. Other M er den første i serien som har et nærkampsystem. Med godt timede knappetrykk kan spillere bruke spesielle teknikker som Sense Move, som lar dem unngå fiendtlige angrep, og Overblast, der Samus hopper på fienden og avfyrer et ladet skudd på blankt hold. Når Wii-fjernkontrollen peker mot skjermen, bytter vinkelen til en førstepersonsvisning, der spillere kan låse seg fast på mål og avfyre ​​missiler; spillere kan imidlertid ikke bevege seg i dette perspektivet. Det er flere tilfeller der spillere hele tiden må bytte mellom spillemoduser; for eksempel å bekjempe en horde av flygende fiender i tredjeperson, mens du bytter til førsteperson for å ødelegge spawn-poengene deres. I tillegg brukes førstepersonsmodus også i utforskning, for eksempel å finne skjulte gjenstander.