Mario Super Sluggers, oppfølgeren til Mario Superstar Baseball, fortsetter arkadestilen til Mario sportsspill. Mario og venner er invitert til Baseball Kingdom for å spille kamper mot hverandre. Når Bowser hører dette, avbryter han umiddelbart festen. Det er flere spillmoduser å velge mellom som i forrige spill. I utstillingsmodus spiller spillerne et enkelt spill mot hverandre. Spillere kan velge forskjellige alternativer som hvor mange omganger de skal spille, hvis kapteiner kan bruke stjernekrefter (hver kaptein har forskjellige stjernesving og pitch), og slå feilelementer av og på (feilelementer kan kastes mot feltspillere). Enspiller-utfordringsmodusen er annerledes denne gangen. I stedet for å velge en lagkaptein, starter spillerne med Mario som må finne lagkamerater for å ta kampen mot Bowser Jr. og Bowser. Lagkamerater låses ikke opp ved å spille et spill, men de blir bare med på laget ved å fjerne visse mål. Det meste av handlingen foregår på områder med overheadperspektiv; hvert område er basert rundt en lagkaptein. Hver kaptein har en spesiell evne til å finne lagkamerater og mynter, som brukes til å kjøpe gjenstander for å hjelpe i oppdraget eller i et spill mot Bowser Jr. eller senere mot Bowser. Flere mynter kan fås i minispill. Toy Field-modus er litt annerledes enn den som er omtalt i Mario Superstar Baseball. Som i GameCube-spillet bytter spillerne på å slå for å få poeng; en tur gis til den som griper og holder ballen etter at en viss tid har gått. I motsetning til i forrige kamp, ​​kan feltspillere imidlertid angripe hverandre for å stjele ballen fra den som har den. Slåren kan også kaste gjenstander mot feltspillerne for å få dem til å slippe ballen og gi slageren en ny tur.