På grunn av en økning i anti-mutant aktivitet i Genosha, bruker professor Xavier Cerebro for å skanne øynasjonen og oppdager Apocalypses tilstedeværelse der. Genoshas regjering bruker tilsynelatende Apocalypse for å bringe mutantpopulasjonen deres under kontroll. Imidlertid mistenker Xavier Apocalypse for å følge sine egne planer og sender fem X-Men, Cyclops, Wolverine, Psylocke, Beast og Gambit for å etterforske. X-Men: Mutant Apocalypse kombinerer spillingen til en siderullende slagsmål som Final Fight med elementer fra en plattformspiller, det vil si at spillere må kjempe mot forskjellige fiender og overleve sporadiske hoppepuslespill. De fleste nivåer har også mid- og end-sjefer i form av roboter, monstre eller kjente superskurker. Hver karakter har unike evner og spesielle trekk: Cyclops bruker sin Optic Blast til å angripe fiender på avstand, Wolverine kan klatre på vegger, Psylocke er veldig smidig og lagets beste hopper, Beast kan klamre seg til taket mens Gambit kaster eksplosive kort mot fiendene sine. Spesielle trekk er ganske like de som finnes i Street Fighter II (Wolverine har et angrep i Dragon-Punch-stil og Gambits Double Kick er praktisk talt identisk med M. Bisons Scissors Kick), og krever lignende knappekombinasjoner. Mens de fleste stadier er unike for hver karakter, kan noen spilles med hvilken som helst av X-Men. Fremdriften lagres via passord.