Separation Anxiety er et siderullende beat'em up-spill, med karakterer og historier hentet fra Spiderman-tegneseriene. Historien er løst basert på en miniserie med tegneserier om Venom. I dette spillet kan spilleren(e) velge mellom å kontrollere Spider-Man, eller hans på og av igjen fiende Venom. Som Spiderman må du stoppe livsstiftelsen som har fjernet fem symbioter fra Venom. De planlegger å knytte dem til soldatene sine, og skape en farlig hær. Gift som kommer seg etter sårene hans, innser også at han må ødelegge dem. Spillet lar deg slå, sparke, svinge og gjøre kombinasjoner gjennom gatene, skogen og underjordiske komplekser mot målet ditt. Gjennom hele spillet kan spilleren plukke opp superheltikoner. Disse ikonene vil hjelpe deg ved å tilkalle hjelp fra noen av Spidermans største allierte som Daredevil, Ghost Rider, Hawkeye og Captain America