Etter en stor krig som ødelegger det meste av jorden, ser Tuff E Nuff fire av jordens tøffeste mennesker komme sammen for å kjempe, og få retten til å forsøke å avsette den mektige herskeren. Gameplay er standard beat 'em up stil action, med de fleste konvensjonene i sjangeren. Karakterene har en rekke spark, slag og kast, og hver kjemper på sin egen base. Tidsbegrensningen på 90 sekunder kan slås på eller av. Kampene er best-av-tre, med poeng tildelt for hvert treff, og for samlet seier.