Sakura Note ligger mellom to byer og det omkringliggende landskapet. Spilleren tar kontroll over hovedpersonen, som er en gjennomsnittlig gutt i femte klasse. En jente som heter Nanami Yoshida har nettopp flyttet inn i nabolaget hans, men hun er tilfeldigvis målrettet av en lokal gjeng med spøkelser. Dette er på en eller annen måte knyttet til et par kirsebærtrær satt mellom de to byene, hvorav den ene er vissen og døende, mens den andre blomstrer livlig. Hovedpersonen bestemmer seg for å finne sannheten om begge mysteriene ved å snakke med innbyggerne i landsbyene.