Rex må forhindre at Van Kleiss og hans undersåtter får enestående krefter som kan ødelegge jorden. Multi-Head, Biowulf og Heart of Aquania vises i spillet, som støttende skurker. Når Rex drar på et oppdrag for å beseire EVO, Multi-Headed EVO, oppdager han en del av en blåkopi som senere blir stjålet av Breach. Dette får Rex til å miste noen av de nye byggene sine. Han rapporterer at dette skjer til Providence og drar til jungelen. En del av planen ligger i Dr. Rylanders laboratorium, der Rex kopierer Rylanders data. Han blir deretter raskt angrepet av "Rabbit EVO", som han senere beseirer. Breach stjeler planen igjen, mens Rex vender tilbake til Providence. Etterpå drar Rex til Hong Kong med Bobo Haha for å stoppe Quarry (Rex sin opprinnelige sjef) fra å stjele gjenstander, inkludert en del av planen. Til Rex sin interesse møter han sin romantiske kjærlighet, Circe. Han finner ut at hun jobber for Van Kleiss, igjen, da han hjalp henne med å rømme fra ham.